20世纪90年代以来,“比利时减肥药(广防己)”“龙胆泻肝丸”等事件的发生,以及含马兜铃酸中成药引发肾功能损害的病例数量不断增多,使得有关含马兜铃酸中药材的毒性研究不断深入,相关管理措施也更加严格。2000年版《中国药典》对关木通品种下进行了使用限定,在注意项下注明“不可多用、久服;肾功能不全及孕妇忌服。”此后,随着马兜铃酸DNA加合物及其肾脏毒性和致癌作用的发现,我国对含马兜铃酸的中药材也提出了更严谨的监督管理规范,2005年版《中国药典》亦开始逐步取消记录中含有马兜铃酸的中药材,至2020年版《中国药典》中收录的含马兜铃酸的中药材仅有细辛1种。
2020版《中国药典》规定细辛来源于马兜铃科植物北细辛A. heterotropoide Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、汉城细辛A. sieboldii Miq. var. seoulense Nakai、华细辛A. sieboldii Miq.的干燥根和根茎,前二种习称“辽细辛”。细辛作为一种马兜铃科中药,含有一定的马兜铃酸类成分。马兜铃酸具有高度肾毒性、致癌性和致突变性,主要致病成分为AA-I(马兜铃酸I)和AA-II(马兜铃酸II),其中AA-I毒性最强,目前AA-Ⅰ可致肾脏损伤和致癌已有大量的临床证据和实验室证据。临床上也曾报道了数例与细辛有关的马兜铃酸肾病(AAN)病例。
1.关于细辛马兜铃酸类毒性成分的研究
细辛中的菲类化合物主要是马兜铃酸及其类似物包括马兜铃酸类(AAs)和马兜铃内酰胺类(ALs)化合物。细辛不同药用部位含有的AAs或ALs种类和含量有所不同。研究人员曾测量了18个细辛样品,发现在细辛根和茎中未检测到AA-I,而细辛叶片中的含量为0.0313至0.0873mg/kg,远低于药典规定(限量要求低于0.001%)[1]。多个研究团队也发现细辛的不同部位的AA-Ⅰ含量不同[2]:
根和根茎:马兜铃酸I的含量相对较低,多数在0.5~30μg•g-1(0.0005%~0.003%),有的批次北细辛未检出马兜铃酸I。
茎与茎叶、全草:马兜铃酸I含量在不同产地差异较大,有的含量较高。如:东北地区北细辛茎叶中马兜铃酸最低<6μg•g-1(0.0006%),最高达71.187μg•g-1(0.0071%),相差10余倍;陕西汉中地区华细辛的茎叶和全草的马兜铃酸I含量分别为27.35μg•g-1(0.002735%)和74.1μg•g-1(0.00741%)。
另外不同基原的细辛中所含的成分含量亦有差别[3]:
由此可见,不同基原、不同产地、不同药用部位的细辛均含有少量或微量的马兜铃酸。少数品种含有极微量的马兜铃酸Ⅰ(<0.0005%)。故细辛药材的中药复方由于炮制、提取、精制等工艺,有可能使得马兜铃酸含量大大降低或清除。
此外,并不是所有马兜铃酸都具有相同的毒性,研究表明AA-Ⅰ毒性最强,其次为AA-Ⅱ,应重点关注,其他马兜铃酸毒性相对较弱或未观察到毒性。自2005年以来,《中国药典》要求细辛的药用部分从全株修订为为根和根茎,以避免细辛引起肾脏损伤,使得AA-Ⅰ在药物细辛中带来的风险得到有效控制。
2.关于细辛挥发油中毒性成分的研究
《神农本草经疏》在细辛项记载“即入风药亦不可过五分,以其气味俱厚而性过烈耳”,说明其挥发性物质药性过强可产生不良作用。研究发现,细辛挥发油对中枢神经系统有抑制作用,与巴比妥类相似。黄樟醚、甲基丁香酚均为细辛挥发油中的主要毒性成分。细辛挥发油的富集黄樟醚组分、富集甲基丁香酚组分可引起小鼠抽搐、精神不振、呼吸急促等毒性反应,并导致部分动物死亡。
剂型因素:古代用细辛,强调“单用末”,现代用细辛多入复方,水煎服,而剂型与毒性关系甚为密切。剂型不同,药物的释放速率必然不同,被机体吸收速率自然也不同,因此同一药物在不同的剂型中其毒性的大小是不一样的。
煎煮时间:细辛全草经不同时间煎煮后,其煎液挥发油中有毒成分黄樟醚含量随煎煮时间的增加而大大降低。
入药部位:根末与全草煎剂相比,在相同剂量下,根中挥发油含量几乎是全草煎剂煎煮10分钟后的3倍,由于黄樟醚的挥发性胜于甲基丁香酚,在高温下易被破坏。若在高温中煎煮30分钟后,因挥发而所剩无几,仅存原药材的2%,此浓度已不足以产生毒性。
因此可以认为:用末不可大剂量,大剂量必须入汤剂。这就是细辛在汤剂中用量较大且安全无毒副作用的主要原因。临床上应根据不同的病情,正确选用不同的剂型,是提高细辛临床疗效和防止其毒性反应的主要措施之一。
此外,现在有研究发现细辛与附子、白芍配伍,可明显减轻细辛毒性,可见配伍是影响细辛安全性的因素之一。
综上,细辛的毒性和黄樟醚和马兜铃酸类成分有关,受制备方法、剂量、产地、采集时间、药用部位(加工有关)、煎煮时间、配伍等多种因素影响。另外,在细辛产地,亦可通过产地初加工对毒性成分加以控制。
关于细辛产地初加工对毒性成分影响
细辛各部位所含挥发油含量是根>全草>叶,黄樟醚含量根>全草>叶,细辛挥发油90%存在于根系中,其中根节及芽孢为毒性成分的主要部分,可以通过加工加以控制。
通过实地调研发现,东北地区细辛加工,多采用机械+人工的方式,其中细辛中马兜铃酸多集中在根节、芽孢、茎的部位,通过在加工过程,除去地上茎、芽孢、根节等部分,可以有效控制细辛中马兜铃酸成分;另外,随着加工过程中较长时间的烘干,挥发油损失增加,黄樟醚的挥发性较大,在高温下易被破坏。因此也可以得到有效控制。
细辛种苗及其芽孢
北细辛货源(左:切去芦头及芽孢;右:带芦头及芽孢)
细辛中马兜铃酸存在部位—根节、芽孢
产地细辛的加工流程为:鲜货—人工掰分,去除地上茎—水洗至清水—摆盘(人工去除一遍残留的地上茎)—烘干—切去芦头(芽孢、根节)—切段—过筛(0.15/0.18孔,去除地上茎、芽孢)—风选机、色选机(去杂,去茎)—人工分拣杂质和须根。
经过人工结合机器多层筛选把控,细辛毒性可得到有效控制。
在陕西地区,华细辛当地以全草入药,但主要用于香辛料调味,每次用量较少,结合文献调研发现,其挥发油中的毒性成分,在长时间煎煮后,损失、挥发较大,因此也可保证入药安全。
华细辛药材
细辛作为一味重要的传统中药材,具有显著的疗效和广泛的应用前景。只有正确认识细辛有关毒性,合理使用,才能充分发挥其药用价值,确保用药安全,更准确的应用于临床实际。
参考文献:
[1] Zhang Z, Shao Z, Hao L, et al. Determination of aristolochic acid I content in different parts of Asarum by HPLC-UV method. Northeast Agric Sci 2024;49(1):105–107.
[2]田婧卓,梁爱华,刘靖,等.从马兜铃酸含量影响因素探讨含马兜铃酸中药的风险控制[J].中国中药杂志,2017,42(24):4679-4686.
[3]于芸泽,于营,庞代有,等.不同基原细辛的鉴别研究进展[J/OL].特产研究,1-6[2024-11-09].https://doi.org/10.16720/j.cnki.tcyj.2024.029.
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